Concentraciones sanguíneas (
± DE) (µ/ml) de
propofol administrador por vía endovenosa.
C. LÜDERS1, M.V., M. Sc.;
F. AHUMADA2, M.V., Dr. med. vet.; E. BARONI3,
M.V., M. Sc.;
I. SAAVEDRA1 Q.F.; RODRIGO ZAMBUCETTI1, Q.F.
1 Depto. de Cs. Veterinarias, Fac.
de Acuicultura y Cs. Veterinarias, Univ. Católica de Temuco, Temuco,
Chile.
2 Instituto de Farmacología, Fac. de Ciencias
Veterinarias, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile.
1 Cátedra de Farmacología, Fac. de Agron. y Veterinaria,
Universidad Nacional del Litoral, Argentina.
1 Depto. de Bioquímica, Fac. de Medicina, Univ. de Chile,
Santiago, Chile.
SUMMARY
Pharmacokinetic study of propofol in horses
Pharmacokinetic variables of propofol were studied in 6 horses. Blood concentration of propofol at different times, after a single dose of 2.4 mg/kg bw, was determined by HPLC. An open two compartment model was used to evaluate blood concentrations of propofol. Values of t1/2α, t1/2β, Vdc, Vdss, Vdβ, Cltotal y MRT were obtained. The pharmacodynamic values show a narrow relationship with the pharmacokinetic disposition of this drug. Propofol's pharmacokinetic disposition presented a rapid distribution and removal from organic tissues. It is concluded that propofol is an alternative to be considered in anaesthetic protocols in horses, and the pharmacokinetic variables presented contribute to determine the appropriate dose to be given.
Palabras claves: farmacocinética, propofol, caballos, farmacodinamia.
Key words: pharmacokinetics, propofol, horses, pharmacodynamics.
INTRODUCCION
Propofol: Químicamente es el 2.6-diisopropil-fenol. Este es un nuevo anestésico aprobado para su uso en humanos y animales como perros y gatos (Duke, 1995) y es utilizado como inductor o para mantener un estado de anestesia por infusión continua o por inyecciones intermitentes. Es un sedante hipnótico con propiedades clínicas similares a los tiobarbitúricos (Branson y Gross, 1994).
Este fármaco lipofílico y poco soluble en agua viene formulado en una emulsión acuosa que contiene 10 mg/ml de propofol, vehiculizado en aceite de soja (100 mg/ml), glicerol (22.5 mg/ml), lecitina de huevo (12 mg/ml) e hidróxido de sodio para ajustar pH (Branson y Gross, 1994.
La depresión del sistema nervioso central producida por el propofol es por intensificar los efectos inhibitorios del neurotrasmisor ácido gama aminobutírico (Branson y Gross, 1994; Fruen y col., 1995), postulándose que el sitio de acción a nivel de receptores sería diferente al de las benzodiazepinas ya que se observa un efecto aditivo o sinérgico en el hombre (Branson y Gross, 1994; Lindgren, 1994).
La farmacocinética tiene el objeto de estudiar las velocidades de cambio de la concentración de fármacos y sus metabolitos en los fluidos biológicos, tejidos y excretas, así como también el de la respuesta farmacológica y la construcción de modelos adecuados para la interpretación de tales datos. Los avances en esta disciplina han llevado su aplicación clínica al terreno práctico, creándose la farmacocinética clínica, cuyo objetivo es la aplicación de la farmacocinética a la seguridad y manejo terapéutico adecuado y efectivo del paciente (Cid, 1982). El estudio farmaco-cinético individual de un fármaco provee información para una correcta base terapéutica, ruta de administración e intervalo de dosis (Kamerling y Owens, 1994).
Así como la farmacocinética describe los cambios de concentración de un fármaco en el organismo en función del tiempo, la farmacodinamia estudia los efectos que produce un fármaco en el organismo, describiendo una relación de dosis (concentración)-efecto. La correlación de pará-metros farmacocinéticos con variables farmaco-dinámicas permite realizar cálculos de dosis adecuados con una fundada base científica (Lauven y Röper, 1995).
La farmacocinética clínica juega su papel en el sistema dosis-eficacia, con el fin de asegurar una relación más cuantitativa entre la dosis y la eficacia, y sirviendo de base para interpretar las concentraciones de fármacos en los líquidos biológicos (Benet y col., 1996).
La cinética de propofol en perros se describe por un modelo de 2 compartimientos, si bien en algunos casos podría ser interpretada por un modelo de 3 compartimientos (Zoran y col., 1993; Nolan y Reid, 1993; Mandsager y col., 1995). Este último, es el modelo por el cual se describe la cinética del propofol en el hombre (Cockshott, 1985; Kanto y Gebts, 1989; Sebel y Lowdon, 1989).
Los parámetros farmacocinéticos de mayor importancia clínica a obtener son el clearance, volumen de distribución, vida media de eliminación y concentración efectiva (Kamerling y Owens, 1994).
Dados los antecedentes que presenta el pro-pofol como fármaco anestésico y su potencial aplicación en la anestesiología equina, se propuso estudiar su comportamiento farmacocinético en equinos, orientado a entregar antecedentes para el uso más eficiente, en base a la utilización e interpretación de sus distintos parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos.
MATERIAL Y METODOS
Se trabajó con 6 caballos, clínicamente sanos, de aproximadamente 2 años de edad, con un peso promedio de 353.8 ± 47.91 kg, pertenecientes al Criadero Militar Riñihue del Ejército de Chile. Los animales seleccionados fueron pesados el mismo día de la experiencia, teniendo un ayuno previo de 12 horas. El animal es llevado al lugar de derribo, donde se le administran 2.4 mg/kg de propofol1 en vena yugular, procediéndose a la toma de muestras en los tiempos establecidos. El animal es mantenido en decúbito lateral hasta que se realizan las extracciones de sangre correspondientes a los 10 primeros minutos, dejándose entonces al animal en total libertad y tranquilidad.
Estudio farmacocinético. Los tiempos de extracción de sangre fueron a los 2, 4, 6, 8, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 360 minutos de inyectado el propofol. Las muestras de sangre fueron obtenidas por punción de la vena opuesta a la utilizada para la administración del propofol. La concentración de propofol en los distintos tiempos se determinó por cromatografía líquida de alta presión, tomando como base la metodología descrita por Plummer (1987) y Zoran y col. (1993). En un tubo de vidrio que contenía 1 ml de KH2PO4 0,1 M, se agregaron 50 µl de una solución de tetrametil amonio hidróxido, con el fin de evitar la oxidación del propofol. Se agregó 1 ml de la sangre entera, colectada en tubos con oxalato de potasio, luego se agregaron 40 µl de una solución de timol 10 mg/ml como estándar interno. Se adicionaron 5 ml de ciclohexano y se agitó esta mezcla por 15 minutos. Posteriormente se centrifugó el tubo por 10 minutos a 2.000 rpm. Se recolectaron 4 ml de la fase orgánica (superior) y se adicionaron a un tubo de vidrio para evaporar bajo corriente de N2 a 35° C; se guardó el tubo en refrigerador a 4° C por 24 h. La muestra se reconstituyó con 250 µl de fase móvil, inyectando 50 µl en el sistema provisto de una columna Merck 50943, LiChrocart® 125-4, LiChrospher® 100 RP-18 (5 mm) y de un detector UV con una longitud de onda de 220 nm, a un flujo de fase móvil de 1.3 ml/min. Se utilizó un cromatógrafo Waters 600E con un detector Waters 484 y un integrador Waters 746. Previamente se confeccionó una curva de calibración siguiendo el mismo protocolo anterior y agregando propofol a 1 ml de sangre entera obtenida de los animales a tiempo cero, en cantidades de 0.15, 0.8, 1.5, 2.0 y 3.5 µg de estándar de propofol. El límite de detección fue de 80 ng/ml.
Los valores obtenidos de concentración en función del tiempo fueron procesados por un programa farmacocinético para la obtención de los distintos parámetros: Resid Versión 4/91 (Rits-chel, 1975), adaptándose éste para estudios farmacocinéticos en el área de la Medicina Veterinaria2, utilizándose en el análisis un modelo abierto de 2 compartimientos. Para este modelo la ecuación biexponencial es la siguiente: Ct = A eμt + B eβt, donde Ct es la concentración del fármaco a cualquier tiempo, A es el intercepto de la fase de distribución con el eje Y, B es el intercepto con el eje Y de la fase de eliminación, a es la constante de distribución, β constante de eliminación, e base del logaritmo natural, t tiempo. El área bajo la curva (AUC) se determinó por: AUC = A/α + B/β, con AUMC describiendo el área bajo la curva en el primer momento por: AUMC = A/α2 + B/β2. El volumen de distribución en el estado de equilibrio (Vdss) por: Vdss = Dosis (AUMC)/AUC2. Volumen de distribución beta (Vdβ) por: Vdβ = Dosis/(AUC . β). La fórmula utilizada para el cálculo de depuración total (Cltotal) fue: Cltotal = Dosistotal/AUC. El tiempo de residencia media (MRT) por: MRT = AUMC/AUC.
Variables farmacodinámicas:
Tiempo en adoptar el decúbito lateral: se cronometró el tiempo transcurrido desde el momento en que se inyectó el 50% del fármaco hasta que adoptó el decúbito.
Tiempo de recuperación: se tomaron los siguientes tiempos:
• Momento en que se produce el primer movimiento de cabeza: es el tiempo
transcurrido a partir del momento en que se inyecta el 50% del propofol.
• Momento en que se pone de pie: tiempo transcurrido a partir del momento en que se ha inyectado el 50% del propofol al que se le resta el tiempo al cual se lo deja suelto.
Movimiento de lucha al pinzado de escroto: se pinza en la base del escroto con una hemostática con dientes de ratón hasta trabar su cremallera, donde se observa la respuesta del animal ante este estímulo que se aplica a los 5 minutos de inyectado el propofol.
RESULTADOS
Tras la administración endovenosa de 2.39 ± 0.04 mg/kg de propofol, las concentraciones sanguíneas fueron descritas por una ecuación biexponencial, utilizándose para los cálculos de los distintos parámetros un modelo abierto de 2 compartimientos.
Las concentraciones detectadas de propofol a los 2 minutos fueron de 1.91 ± 0.34 µg/ml, decayendo luego hasta valores de 0.11 ± 0.02 µg/ml a los 180 minutos (cuadro 1 y gráfico 1).
Concentraciones sanguíneas (
± DE) (µ/ml) de
propofol administrador por vía endovenosa.
±
SD) (µg/ml) of intravenously
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| Tiempo (min) |
± DE |
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| 2 | 1.91 ± 0.34 |
| 4 | 1.29 ± 0.17 |
| 6 | 0.96 ± 0.10 |
| 8 | 0.81 ± 0.07 |
| 10 | 0.70 ± 0.02 |
| 15 | 0.62 ± 0.03 |
| 20 | 0.57 ± 0.06 |
| 30 | 0.51 ± 0.06 |
| 45 | 0.47 ± 0.07 |
| 60 | 0.36 ± 0.07 |
| 90 | 0.27 ± 0.08 |
| 120 | 0.16 ± 0.06 |
| 180 | 0.11 ± 0.02 |
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Al analizar los datos de los distintos parámetros (cuadro 2) se observó que el propofol posee una rápida y amplia distribución a tejidos, reflejado esto en su vida media alfa (t1/2α), volumen de distribución (Vd) y elevado valor que obtiene la constante de pasaje del compartimiento central a tejidos (K12), comparado con la constante de regreso del compartimiento periférico al central (K21). Tiene una corta permanencia en el organismo reflejado por su vida media beta (t1/2β) y tiempo de residencia media (MRT), dado esto por su alta tasa de depuración, reflejado en el valor de clearance total (Cltotal). El valor de r2 (0.986 ± 0.006) muestra el grado de ajuste de los datos observados versus los estimados.
El tiempo en adoptar el decúbito lateral fue de 27 ± 1.42 segundos. El primer movimiento de cabeza lo realizan a los 7.5 ± 0.44 minutos de inyectado el propofol y se encuentran de pie a los 2.1 ± 0.53 minutos de su liberación; cuatro animales no reaccionaron ante el pinzado del escroto.
DISCUSION
El ajuste de los datos de concentración en función del tiempo del propofol en el equino a un modelo abierto de 2 compartimientos coincide con el modelo utilizado por Zoran y col. (1993), Nolan y Reid (1993) y Mandsager y col. (1995) en perros, siendo que algunos animales de Zoran y col. (1993) podrían haber sido analizados por un modelo de 3 compartimientos. Este último, es por el cual mayormente se describe la cinética del propofol en el hombre (Cockshott, 1985; Kanto y Gepts, 1989; Sebel y Lowdon, 1989).
De los datos farmacocinéticos y gráficos de concentración versus tiempo se aprecia que el propofol se caracteriza por una rápida y pronta distribución de sangre hacia los tejidos, reflejado esto en la rápida caída de su concentración en los primeros minutos, a su corto t1/2α y a su elevado Vd. Los valores de t1/2α obtenidos en este trabajo son marcadamente inferiores a los obtenidos por Zoran y col. (1993) en caninos, obteniendo valores de 10.87 y 6.67 minutos para galgos y mestizos, respectivamente; en cambio los valores de Vdss son claramente superiores en galgos (6.28 ml/kg) y mestizos (9.74 ml/kg). El propofol también se caracteriza en humanos por tener un elevado Vdss (2.6 - 10 l/kg), superior a la ketamina (2.5 - 3.5 l/kg) y al tiopental (1.2 - 3.8 l/kg) (Lauven y Röper, 1995). Esta elevada distribución y rápido inicio de acción está estrechamente relacionada a su alta liposolubilidad (Mandsager y col., 1995).
En humanos el tiempo medio de equilibrio sangre/cerebro es de 2.9 minutos (Shuttler y col., 1985); este rápido paso de la sangre a tejidos bien irrigados como el cerebro lleva a que la pérdida de la conciencia sea rápida (Mandsager y col., 1995).
La corta duración del efecto de propofol se atribuye a un rápido fenómeno de redistribución a músculo, grasa y a la biotransformación hepática (Shafer, 1993; Zoran y col., 1993; Branson y Gross, 1994). En esto último juega un rol importante la enzima citocromo P-450 para la metabolización y posterior eliminación de este anestésico, quedando esto demostrado en el trabajo de Mandsager y col. (1995), al inhibir la enzima 30 minutos antes de la administración de propofol a perros con cloramfenicol, incrementándose los valores de t1/2β en un 209% respecto al control y reduciéndose el Cltotal se en un 45%; esto llevó a un aumento del 768 a 946% de los índices de recuperación.
La eliminación del fármaco es rápida, representado esto por su corta vida media (t1/2β) y a su alto Cltotal , indicando estos parámetros que la recuperación es más rápida respecto al tiopental (Zoran y col., 1993). En un estudio realizado en perros por Nolan y col. (1992) obtienen t1/2β de 90.9 minutos con elevados valores de clearance (58.6 ml/kg/min), este clearance excede el flujo hepático, por lo que puede argumentarse la existencia de metabolización extrahepática. Según Lauven y Röper (1995), en experiencias realizadas en el hombre, el t1/2β para el propofol (1-3 horas) es inferior a lo descrito para la ketamina (2-4 horas) y tiopental (6-24 horas), estando cercano al límite inferior de lo obtenido para el caballo.
El estado de anestesia está asociado enteramente a las fases de distribución y redistribución, donde las concentraciones del anestésico pueden decaer rápidamente como se aprecia en la disposición del tiopental (Baggot y col., 1984) y como se pudo apreciar con propofol. Perros anestesiados por Nolan y Reid (1993) realizan su primer movimiento de cabeza con concentraciones sanguíneas de 1.7-2.7 µg/ml de propofol, que es superior a lo obtenido en este trabajo, en que se produce a concentraciones promedio de 0.83 µg/ml; este último, muy cercano a lo observado por Gepts y col. (1987) en el hombre, que despierta a concentraciones que van de 0.74 a 1.66 µg/ml.
Parámetros farmacocinéticos ( ±
DE) de propofol administrado por vía endovenosa.
±
SD) of intravenously administered propofol.
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Parámetros
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± DE |
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| B (µg/ml) | 0.7712 ± 0.064 |
| β (l/h) | 0.765 ± 0.162 |
| A (µg/ml) | 2.282 ± 1.002 |
| α (l/h) | 22.756 ± 6.921 |
| t1/2β (h) | 0.939 ± 0.194 |
| t1/2α (h) | 0.032 ± 0.009 |
| C(0) (µg/ml) | 3.053 ± 0.976 |
| K12 (l/h) | 14.227 ± 5.621 |
| K21 (l/h) | 6.537 ± 1.867 |
| K10 (l/h) | 2.756 ± 1.020 |
| Vdc (l/kg) | 0.851 ± 0.256 |
| Vdss (l/kg) | 2.584 ± 0.160 |
| Vdβ (l/kg) | 2.833 ± 0.165 |
| Cltotal (ml/min/kg) | 35.845 ± 5.983 |
| AUC (µg/ml)h | 1.142 ± 0.214 |
| AUMC (µg/ml)h2 | 1.465 ± 0.618 |
| MRT (h) |
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| r2 | 0.986 ± 0.006 |
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El mantener concentraciones sanguíneas de 3.5 a 5.8 µg/ml permitió a Nolan y Reid (1993) practicar una cirugía con la finalidad de implantar un dispositivo subcutáneo en la región del flanco. En el hombre concentraciones promedio de 5.9 µg/ml producen la desaparición del movimiento de piel al momento de la incisión en un 95% de los pacientes premedicados con bromazepam (Turtle y col., 1987). Estos valores son superiores a los observados en el caballo a los 5 minutos (1.068 µg/ml), en los que 4 animales no se manifestaron externamente ante el pinzado de escroto. Estos animales se encuentran de pie con concentraciones promedio de 0.68 µg/ml, similar a lo que ocurre en perros (Zoran y col., 1993), en que adoptan el decúbito esternal cuando las concentraciones caen por debajo de 1 µg/ml, se corresponde a lo observado en el hombre, en que se recupera la conciencia a concentraciones menores o iguales a 1 µg/ml (Adam y col., 1982; Adam y col., 1983; Cockshott y col., 1987).
Se concluye que las concentraciones sanguíneas de propofol en el equino ajustan a un modelo de 2 compartimientos, donde el perfil farmacocinético refleja lo observado en las variables farmacodinámicas, en cuanto a su rápida inducción, corto efecto y pronta recuperación. Propofol es factible de ser utilizado dentro de un protocolo anestésico, siendo necesario mantener, al me-nos, concentraciones sanguíneas superiores a 1.06 µg/ml en el tiempo, utilizando para los cálculos de una dosificación adecuada, ya sea por infusión o por inyecciones repetidas los parámetros farmacocinéticos. Para ello pueden implementarse fórmulas para mantener un estado de anestesia luego de producida la inducción con 2.4 mg/kg de propofol endovenoso, como la siguiente: Di = Css x Cltot (Benet y col., 1996), donde Di es la dosis de infusión, Css es la concentración a mantener en sangre en estado de equilibrio, Cltot es el clearance total en µg/ml/kg. Otra posible, según Baggot (1995), es: Ro = Cssx β x Vdss, donde Ro es la dosis de infusión, Css es la concentración en estado de equilibrio que se desea mantener y Vdss es el volumen de distribución en estado de equilibrio.
RESUMEN
Se estudian las características farmacocinéticas de propofol en 6 caballos. Se determinaron parámetros farmacocinéticos de propofol cuantificando sus concentraciones sanguíneas en función del tiempo por HPLC, tras su administración de 2.4 mg/kg por vía endovenosa al grupo de animales. Los datos de concentración se interpretaron por un modelo abierto de 2 compar-timentos, obteniéndose, entre otros, los valores de t1/2α, t1/2β, Vdc, Vdss, Vdβ, Cltotal y MRT. Las variables farmacodinámicas se encuentran acordes a la disposición cinética de este fármaco. El análisis de los parámetros farmacocinéticos del propofol indica que éste posee una rápida y pronta distribución a los tejidos y una rápida eliminación del organismo. El propofol se presenta como una alternativa anestésica factible de ser incorporada dentro de un protocolo anestésico en caballos. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos contribuyen para una correcta dosificación ya sea para mantener un estado de anestesia por infusión continua o por inyecciones repetidas.
AGRADECIMIENTOS
Al Ejército de Chile, al Comandante Teniente Coronel
Conrado Canales y al Capitán Rolando Gallegos, quienes amablemente
facilitaron los animales para la experiencia. A los Sres. del Depto. de Bioquímica
de la Facultad de Medicina, Universidad de Chile, en la determinación
de las concentraciones sanguíneas de propofol.
___________________________
Aceptado: 20.11.97.
1 Diprivan, ampollas de 20 ml al 10%. Laboratorio Zeneca Ltda. U.K.
2 Comunicación personal del Prof. W. A. Ritschel.
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