Cuad. Cir. 2007; 21: 52-58
DOI: 10.4206/cuad.cir.2007.v21n1-08
ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN
Terapia neoadyuvante en cáncer de esófago
Francisco Venturelli M 1, Aliro Venturelli L 2, Marcela Cárcamo I 3, Carlos Cárcamo I. 4
1
Residente Cirugía. Instituto de Cirugía. Facultad de Medicina. Universidad Austral
de Chile.
2 Profesor Asociado de Cirugía. Facultad de Medicina.
Universidad Austral de Chile.
3 Epidemióloga. Instituto Nacional del Cáncer. Universidad
de Los Andes.
4 Profesor Auxiliar de Cirugía. Facultad de Medicina.
Universidad Austral de Chile. Correspondencia: icoventurelli@gmail.com.
RESUMEN
El cáncer de esófago sigue siendo una patología pésimo pronóstico, principalmente por lo tardío del diagnóstico y el consiguiente tratamiento en estadios avanzados. En este artículo se revisa la terapia del cáncer de esófago con especial énfasis en la terapia neoadyuvante. Se mencionan los resultados con cada tipo de terapia en cuanto a su influencia sobre la sobrevida, mortalidad operatoria, y toxicidad de los esquemas. La radioterapia preoperatoria no mejora la sobrevida de los pacientes con cáncer de esófago. Si lo hacen la quimioterapia y la radioquimioterapia (QMRDT) neoadyuvantes, pero con una toxicidad no despreciable. Se concluye que la QMRDT es actualmente la mejor terapia neoadyuvante.
Palabras claves: Cancer de esófago; tratamiento; terapia neoadyuvante; ensayos clinicos.
Key words: Esophageal cancer; treatment; Neoadjuvant therapy; randomized control trial.
INTRODUCCIÓN
El cáncer de esófago (CE) es una patología que se caracteriza por presentarse sobre los 50 años de vida y su principal motivo de consulta es la disfagia.
El tipo histológico lo constituyen en un 95% de los casos el escamoso y el adenocarcinoma. El 5% restante está dado por el linfoma, sarcoma y tumores metastáticos1.
El carcinoma de tipo escamoso se origina a partir del epitelio normal del esófago y se desconoce su etiología.
Los adenocarcinomas se ubican de preferencia en el tercio distal, son producidos por efecto del reflujo alcalino duodenal sobre la mucosa esofágica. Con el pasar del tiempo el reflujo produce un cambio del epitelio, de escamoso al de tipo intestinal (metaplasia) desarrollándose un esófago de Barrett. De continuar esta exposición de la mucosa esofágica al medio alcalino se va extendiendo el compromiso y desarrollando distintos grados de displasia, llegando finalmente al adenocarcinoma.
La incidencia del CE ha ido en aumento en las últimas décadas, así como también lo ha hecho el de tipo adenocarcinoma, llegando incluso, en Estados Unidos (EU) a triplicarse entre los años 1976 y 1990,2 lo que ha llevado a un cambio en la distribución histológica. Si bien, antiguamente el de tipo escamoso era casi el 95% de este tipo de tumor, en estos momentos, en países industrializados, el adenocarcinoma llega a ser más del 50%2, incluso en algunas zonas de Europa Oeste y EU, llega hasta un 70%. En Latinoamérica el adenocarcinoma, presenta cifras de un 25%, producto de la menor incidencia de reflujo gastroesofágico en los países subdesarrollados3.
El tratamiento de esta patología ha sido por varios años la cirugía. Pero en la actualidad, está en discusión, debido a que a pesar de los adelantos en esta técnica, la sobrevida de estos pacientes sigue siendo baja, llegando a cifras de un 20% a 5 años4 con una mortalidad operatoria que va de un 3 a un 10%5.
En el último tiempo, han surgido nuevas alternativas, como por ejemplo, la quimioterapia (QMT) o quimioradioterapia (QMRDT) neoadju-vantes aunque aun no han demostrado un claro mayor beneficio sobre la sobrevida de estos pacientes.
La cirugía como tratamiento único no es suficiente cuando existe diseminación regional de este tipo de cáncer, pero se cree que, con la ayuda de QMRDT neoadyuvante se podría llegar a resultados beneficiosos para el paciente, al aumentar la sobrevida a 5 años6.
El objetivo de esta revisión narrativa es, la búsqueda de la existencia de una terapia (QMRDT, QMT, radioterapia (RDT)) que ofrezca una mayor sobrevida en pacientes que presentan cáncer de esófago. Para ello se realizó una búsqueda, en la que se incluyeron estudios prospectivos randomizados, review o meta-análisis, de texto completo.
CIRUGIA
La cirugía es el tratamiento de elección para la mayoría de los pacientes con cáncer de esófago localizado, pero una resección curativa sólo es posible entre el 15% al 39% de ellos. Sin embargo, es el único tratamiento que ha comprobado mejorar la sobrevida a 5 años8.
En 1888, Billroth realizó la primera esofagectomía y en 1913, Franz Torek realizó la primera esofagectomia total para cáncer9. Al igual que la mayoría de las técnicas quirúrgicas en sus inicios, ésta también presentaba una alta morbimortalidad, pero en la actualidad, en grandes centros quirúrgicos, con alto volumen de pacientes, presenta una mortalidad de un 2% al 3%9.
La sobrevida de este tipo de patología depende principalmente de la posibilidad de lograr una resección completa del tumor (R0), por lo que el tratamiento de elección para el cáncer de esófago localizado es la esofagectomia10. Al comparar la cirugía exclusiva con la RDT exclusiva, la cirugía obtiene mejores resultados.6 Es así como, Fok et al. randomizaron pacientes con cáncer de esófago localizado, de los cuales 39 de ellos fueron sometidos a cirugía y 35 a RDT. Se obtuvo como resultado que la sobrevida media a 5 años para el grupo de cirugía fue de 21,6 meses comparado con 8,2 meses para el grupo de RDT (estadísticamente significativo: p<0,05). Así mismo, Badwe et al.encontraron resultados similares6.
No existen estudios clínicos randomizados que permitan comparar si la QMRDT es mejor que la cirugía o viceversa11.
Al momento del diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan una diseminación locorregional y los que no la presentan, en un alto porcentaje son subclasificados por falta de recursos en el estudio preoperatorio. Estos pacientes son los que van a progresar hacia una diseminación sistémica si son tratados sólo con cirugía, lo que ha llevado a iniciar una investigación acerca de terapias adyuvantes que permitan evitar o disminuir dicho progreso9,12.
RADIOTERAPIA versus RADIOQUIMIOTERAPIA
Existen diversos trabajos en los que se estudia el manejo no quirúrgico de pacientes con cáncer de esófago con o sin cirugía de salvataje.
Se ha visto que la RDT puede llevar a complicaciones como, perforaciones, irritación gástrica, etc. Además de que el tipo histológico adenocarcinoma, de acuerdo a la experiencia clínica, al contrario de los escamosos, no seria muy sensible a dicha terapia12.
La radioterapia tiene como función:
1. Disminuir el tamaño tumoral.
2. Reducir el riesgo de diseminación durante la cirugía.
3. Prevenir la recurrencia local, especialmente en pacientes con márgenes positivos.
Pero sus resultados han mostrado que:
1. No cambia la sobrevida.
2. No produce impacto sobre los linfonodos positivos.
La quimioterapia tiene como función la erradicación de metástasis subclínicas.
Se ha visto que la QMRDT combinada (no secuencial) sin cirugía tiene mejores resultados que la RDT sin cirugía cuando el cáncer está en una etapa localizada, pero presenta un mayor índice de toxicidad. En una revisión efectuada por el Grupo de colaboración Cochrane se demostró que al comparar la QMRDT versus la RDT, para el cáncer de esófago localizado, la recurrencia local para dichas terapias fue de un 12% y un 68%, respectivamente13. Con tales resultados se pudo concluir que, en estos momentos la RDT sin cirugía estaría indicada únicamente como tratamiento paliativo.
En una revisión narrativa que incluye 112 trabajos de la literatura internacional de distinta calidad se detectó que la QMRDT presenta un mejor índice de respuesta locorregional que la RDT, por lo que la RDT sola, como aproximación definitiva, es limitada y debe ser considerada sólo como probable tratamiento paliativo12.
En el último tiempo, con los avances de la medicina, el hecho de que la RDT se utilice como terapia paliativa también es discutible, porque la QMRDT sin cirugía y las prótesis de última generación presentan mejores resultados que la RDT sin cirugía en el manejo de la disfagia14.
Hoy en día, la RDT exclusiva no es el tratamiento de primera línea en el cáncer de esófago, tanto para etapas tempranas como en avanzadas. La QMRDT aparece como la alternativa no quirúrgica standard en pacientes con un cáncer esofágico con compromiso locorregional14.
RADIOTERAPIA, QUIMIOTERAPIA O RADIOQUIMIO ADYUVANTE:
RADIOTERAPIA PREOPERATORIA:
La RDT preoperatoria se ha utilizado por muchos años con el objetivo principal de reducir la masa tumoral y con ello disminuir la morbimortalidad quirúrgica y aumentar el índice de resecabilidad16. Con respecto a si la RDT mejora o no la sobreviva, existen resultados donde se demuestra que no la mejora6,12,17.
En una revisión realizada por la revista Oncologist en el año 200412, sobre las modalidades del tratamiento del cáncer de esófago, en donde se revisaron mas de 100 trabajos, se encontró que la RDT preoperatoria no tiene ningún beneficio sobre la sobrevida porque en ninguno de los estudios revisados (1 meta análisis y 6 estudios randomizados) se muestran diferencias significativas, por ejemplo Nygaard et al. encontraron una sobrevida a 3 años de un 5% vs 20% a favor de la RDT (no significativo)12,18.
En otra revisión narrativa, en donde se analizaron 4 estudios randomizados, en los cuales comparaban la cirugía sola versus la RDT neoadyuvante, no se obtuvieron resultados estadísticamente significativos en la sobrevida a 5 años, incluso en 2 de ellos el grupo de cirugía sola tuvo mejor sobreviva comparado con el grupo con RDT neoadyuvante (12 vs 10% y 17 vs 9%)16.
Durante el año 2006, biblioteca Cochrane publicó una revisión sobre la RDT preoperatoria y se evidenció que existe un resultado favorable en la supervivencia de pacientes resecables, además
de que la reducción general en el riesgo de muerte fue de un 11% y el beneficio de supervivencia absoluto fue del 4% a los 2 años y del 3% a los 5 años (estadísticamente no significativo (p=0,062))19, mejorando la supervivencia desde un 30% a un 34% y de un 15% a un 18% respectivamente19. Este efecto fue constante, independientemente de la edad, sexo del paciente y la ubicación del tumor en el esófago torácico. Sin embargo, cualquier pequeño beneficio de la radioterapia preoperatoria pudo haber sido compensado por un aumento de la morbilidad, el costo y la duración del tratamiento asociados con la aplicación de radioterapia durante el período preoperatorio19.
Por lo tanto, en la actualidad no está recomendada la radioterapia preoperatoria en forma rutinaria.
QUIMIOTERAPIA PREOPERATORIA:
Los malos resultados del tratamiento quirúrgico en este tumor han sido atribuidos al hecho de que, al momento de la cirugía, más del 50% de los pacientes presentan micrometástasis, lo que justificaría en estos pacientes una terapia sistémica16. Se sabe que, durante la cirugía existe manipulación del tumor con consiguiente embolizaciones metastásicas y que el mismo trauma quirúrgico produciría sustancias angiogénicas tumorales que le ayudarían a su diseminación. Lo que se pretende justamente con la QMT preoperatoria es aumentar el índice de resección, eliminar los mecanismos de diseminación16 y disminuir la actividad tumoral, para mejorar la supervivencia global y libre de la enfermedad. El problema es la morbilidad y toxicidad.
Existe evidencia en la literatura, que existe un pequeño beneficio de la QMT neoayuvante al compararla con la cirugía sola, en cuanto a la sobrevida; sin aumentar la morbilidad operatoria ni el índice de resecabilidad en estos pacientes12.
Kelsen et al. randomizaron 440 pacientes: un grupo con QMT preoperatoria y el otro sin, encontrando una sobrevida a 3 años de un 23% y 26% (NS), respectivamente y con un grado de toxicidad dentro de lo normal. Tampoco se encontró diferencias en la sobrevida según el tipo histológico20.
En otro estudio, en donde se analizaron 5 estudios randomizados, solo uno de ellos, el cual incluía ambos tipos histológicos (31% escamosos), encontró una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida a 2 años a favor del grupo con QMT (43% vs 34%) (p<0,05)21. En 2 de ellos, que sólo incluían el de tipo escamoso, no hubo diferencias9.
En otra revisión efectuada por la biblioteca Cochrane, que incluyó a 2051 pacientes con cáncer esofágico sin diferenciar los tipos histológicos, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en términos de sobrevida a los 1 y 2, 3 y 4 años. A los 5 años, la diferencia si se hizo significativa al compararlo con la cirugía sola (RR = 1,44; IC del 95%: 1,05 a 1,97; p = 0,02. En la tasa global de resecciones y la tasa de resecciones completas (R0) no se encontraron diferencias significativas, así como tampoco en la recurrencia local. Sin embargo, la incidencia de toxicidades grado 3 ó 4 fue de un 32% (DR = 0,32; IC del 95%: 0,07 a 0,57; p = 0,01) con un aumento del 2,1% en las muertes preoperatorios (DR = 0,02; IC del 95%: 0,00 a 0,03; p = 0,005) con el tratamiento neoadyuvante16.
Money en su revisión sobre adenocar-cinoma esofágico, llegó a la conclusión, de que en estos tumores habría un pequeño beneficio22).
Como podemos ver, los resultados apoyan a la QMT preoperatoria para el cáncer de esófago, en términos de sobrevida, pero al parecer esto estaría asociado a un alto índice de toxicidad y mortalidad preoperatoria. En los estudios que demuestran resultados benéficos, incluyen solo adenocarcinoma o adenocarcinoma más escamoso, por lo que uno podría concluir que el adenocarcinoma es el que más se beneficiaria con esta terapia.
La QMT preoperatoria está indicada en el cáncer de esófago, sin embargo no puede desconocerse que presenta morbimortalidad.
RADIOQUIMIOTERAPIA PREOPERATORIA:
El objetivo que busca esta terapia es reducir el tamaño tumoral, erradicar las micrometástasis y aumentar el índice de resecabilidad.
Los resultados obtenidos con el uso de quimioterapia preoperatoria en ambos tipos histológicos, han demostrado un mejoramiento de la sobrevida. Esto, más el hecho de que algunos quimioterápicos son radiosensibilizadores, han hecho que, en los últimos años, se comience a utilizar el esquema QMRDT neoadyuvante, con el propósito de mejorar más aun la sobrevida. En el último tiempo con la aparición de los nuevos quimioterápicos como el taxano, irinotecan y el oxaliplatino hay mayores esperanzas de obtener resultados beneficiosos y que permitan tomar una conducta definitiva en cuanto al tipo de terapia a utilizar.12
Lo que sustentó la teoría de que el cáncer esofágico responde a la QMRDT fue la publicación de 2 estudios que no incluían terapia quirúrgica, uno de los cuales fue randomizado (Cooper et al). Estos entregaron datos evidentes de que el cáncer de esófago respondía a la QMRDT. Por ejemplo, Cooper et al., randomizaron 2 grupos: uno a QMRDT (n=134) y otro a RDT (n=62) donde incluyeron ambos tipos histológicos y encontraron una sobrevida a 5 años de un 26% vs un 0% a favor de la QMRDT (IC 95%: 15%-37%23.
Con estos resultados se comenzó a investigar profundamente, lo que ha hecho que en los últimos años hayan aparecido varios trabajos en la literatura de distinta calidad y resultados con respecto a este tema.
Fiorica et al., en un meta-análisis de 6 estudios randomizados, encontraron que la QMRDT preoperatoria mejora la sobrevida en estos pacientes (OR 0.53 (95% CI 0.31–0.92); (z = –2.23; p = 0.03) e incluso esta diferencia es mayor en los del tipo adenocarcinoma (OR 0.24 (95% CI 0.07–0.78); z = –2.36, p = 0.018) que en los adenocarcinomas y en los escamosos juntos (OR 0.81 (95% CI 0.55–1.19); z = –1.07, p = 0.29 (NS)).–Sin embargo, también encontraron un aumento de la mortalidad postoperatoria para la misma población (OR 2.10 (95% CI 1.18–3.73); z = 2.53, p = 0.01)26. Resultados similares fueron obtenidos cuando un modelo fijo del efecto fue utilizado (OR, 2.15 (95% CI 1.23–3.74); z = 2.69; p = 0.007)5. El problema de este estudio es, que de todos los trabajos que analizaron en relación con la sobreviva, sólo uno tuvo significancia estadística (p=0,01) y al no incluir este trabajo en dicha revisión, desaparece ésta. La probable explicación de una mayor diferencia en los adenocarcinomas, se debe a que el único estudio analizado que mostró significancia estadística, incluye sólo adenocarcinomas.
Si bien hay muchos otros trabajos, incluido un estudio fase III (Urba et al.), que muestran que la quimioradioterapia neoadyuvante no tiene un real significado en la sobrevida de estos pacientes24,25,26, si se ha visto una clara tendencia a que si la mejora. Por ejemplo Burmeister et al.obtuvieron una sobrevida de 22% vs 19% al primer año25 y Bosset JF et al.una sobrevida de 33% vs 32% a los 5 años26, Apinop C et al. 24 vs 10% a 5 años27, y Nygaard et al. 17 vs 9% a 3 años18.
En otro metaanálisis sobre la terapia adyuvante en el cáncer de esófago, Malthaner et al. muestran que la QMRDT neoadyuvante mejora la sobrevida en forma significativa (RR = 0.87; 95% CI 0.80–0.96; p = 0.004), pero incluyeron estudios con resultados no significativos, lo que disminuye la calidad del análisis6.
Existe un metaanálisis que compara la quimioradioterapia más cirugía vs la cirugía sola y en este igual se concluye que la QMRDT neoadyuvante mejora la sobrevida de estos pacientes, en forma significativa. Pero incluyen solo a los pacientes con terapia continua (no secuencial) (OR 0.45, 95% CI 0.26 to 0.79, P = 0.005). Además, en este estudio se advirtió que solo el 21% de todos los pacientes revisados respondieron al esquema de tratamiento28. El índice de resecabilidad completa en el meta-análisis resultó ser mayor en el grupo con QMRDT.28
Urba et al., realizaron un estudio randomizado, en el cual compararon la QMRDT neoadyuvante vs la cirugía y encontraron que la sobrevida a 3 años fue de un 30% vs 16% respectivamente, pero no obtuvieron diferencia estadísticamente significativa (P=0,15). Sin embargo, Apinop et al.27 y Urba et al. vieron que los pacientes que si responden al esquema, mejoran la sobrevida significativamente (p=0,01) en comparación a los que no respondieron al esquema24.
El único trabajo publicado en la literatura que demuestra, estadísticamente hablando, que la QMRDT neoadyuvante mejora la sobrevida en el cáncer de esófago es el de Walsh, el cual realizó un estudio randomizado en113 pacientes: 58 a QMRT neoayuvante concurrente y 55 a cirugía. Como resultado se alcanzó una sobrevida a 3 años de un 32 vs un 6% (P=0,01) a favor de al terapia neoadyuvante16.
Burmeister et al encontraron que con la QMRDT concurrente, el grupo con terapia neoadyuvante comparado con el grupo de sólo cirugía, logró un mayor índice de resecabilidad completa (R0): 103 de 128 [80%] vs 76 de 128 [59%], p=0.0002)25. En otro estudio randomizado, Bosset et al, encontraron que los pacientes con QMRDT presentaban un índice de resecabilidad completa en 112 de 138 vs. 94 de 137 (P=0.017)26.
Por otra parte, en otro estudio realizado por Bosset et al, encontraron que el grupo con terapia adyuvante presentaba una mayor mortalidad operatoria (17 de 138, en comparación con 5 de 137 en el grupo de cirugía exclusiva( P=0.012))25.
En el estudio de Walsh et al., hubo una mortalidad operatoria de 7 pacientes (6%): 5 del grupo con QRDT y 2 del grupo con cirugía, pero no obtuvo significancia estadística29.
Está claro que la QMRDT neoadyuvante mejora el índice de resecabilidad del cáncer de esófago, así como también que hay una tendencia generalizada a que mejora la sobrevida. Sin embargo, en los adenocarcinomas esofágicos y en los pacientes que responden al esquema, si está demostrado que mejora la sobrevida. Por otra parte, hay que tener en cuenta la toxicidad del esquema, ya que está demostrado que la QMRDT aumenta la mortalidad operatoria.
La experiencia publicada en Chile en los últimos 20 años consta de 3 estudios. El más antiguo fue el publicado por Ruiz F. et al. el año 1995 (30), el cual incluyó a 60 enfermos. 37 de éstos fueron operados (62%), y 35 resecados (94,6%). De los 35 resecados, a 17 se les realizó terapia adyuvante, 10 durante el preoperatorio y 7 en el postoperatorio. 16 pacientes fueron tratados solo con RDT (sin cirugía). La sobrevida a 5 años fue de 21,5%. La cirugía fue la terapia con mejor resultado en cuanto a las sobrevida con un 43% de sobrevida a 5 años, luego lo siguió la cirugía mas RDT con 16,2% a 5 años, luego la RDT con un 6% a 5 años y finalmente los sin tratamiento 0% a 5 años.
Otro estudio fue el realizado por Braghetto I, et al. (31)publicado el año 2000. El incluyó 108 pacinetes sometidos a resección esofágica entre los años1985-1996, por via taranshiatañ o toracica. La sobrevida global a 5 años fue 29%. La terapia adyuvante fue RDT o QMT sola. La sobrevida a 5 años en el estadio III fue significativamente mayor para el grupo con terapia adyuvante más cirugía, 5 pacientes (60%) vs 15 pacientes (7%) P<0,05. Por otra parte en los estadio IIA, IIb, se vió una tendencia a favor de la tratamiento combinado.
La tercera y más reciente publicación nacional es la realizada por el Venturelli A, et al.32 el año 2003, la cual incluyó a 51 pacientes en forma prospectiva entre los años 1982-2001. De éstos, 40 fueron sometidos al esquema de RDT preoperatorio seguido por cirugía y RDT posoperatoria.
La mortalidad operatoria de los pacientes resecados fue de 6,25%. El análisis de sobrevida utilizando la curva de Kaplan-Meier revela que a los 5 años fue de un 29,09% y se mantuvo constante hasta los 12 años. A los 15 años fue de 19,3%.
CONCLUSIÓN
No existe un consenso sobre cual es la mejor terapia neoadyuvante en el cáncer de esófago. Pero, por medio de esta revisión queda claro, que, la RDT no mejora la sobrevida, la quimioterapia neoadyuvante si la mejora, pero con un discutible grado de toxicidad y que la QMRDT mejora la sobrevida, sólo en los adenocarcinoma.
En la gran parte de los trabajos revisados, la QMRDT muestra tendencia a mejorar la sobrevida de estos pacientes independientemente del tipo histológico. Por otra parte, en los pacientes que si responden al esquema, si hay una diferencia significativa demostrada, por lo que sería necesario hacer un estudio con un mayor tamaño de muestra y una adecuada selección de pacientes para poder obtener resultados más fidedignos y por consiguiente, confiables.
La QMRDT también aumenta el índice de resecabilidad.
Por otra parte, se sabe que ambos tipos histológicos son tumores de características totalmente distintas, lo que debería implicar un manejo diferente.
Faltan estudios que incluyan tumores de un solo tipo celular y con un esquema en particular.
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