FIGURA
1. Lesión escamosa, vesicular y ulcerada que se inicia en el pezón y se
extiende a la areola.
Cuad.
Cir. 2010; 24: 21-27
DOI: 10.4206/cuad.cir.2010.v24n1-04
CASOS CLÍNICOS
Enfermedad de Paget mamaria. Caso clínico y revisión de la literatura
Erick Castillo F 1, Juan Antonio Pérez P 2, Katia Guerra H 3, Andrea Ponce D 3
1 Residente
de Cirugía, Instituto de Cirugía, Facultad Medicina, Universidad Austral de
Chile.
2 Cirujano
Oncólogo, Subdepartamento de Cirugía Adulto, Hospital Clínico Regional Valdivia.
3 Internas
de la carrera de Medicina, Escuela de Medicina, Universidad Austral de Chile.
Correspondencia a: Dr. Erick Castillo, ecastillofranz@gmail.com.
RESUMEN
La enfermedad de Paget mamaria es una patología poco común en la mama, sin embargo, tiene gran importancia por su alta asociación a carcinoma mamario y porque requiere de un alto índice de sospecha. Se presenta el caso de una mujer de 56 años con enfermedad de Paget mamaria con focos microscópicos de invasión y compromiso linfonodal masivo. Se realiza una revisión de esta patología, con especial énfasis en la sospecha, diagnóstico, manejo, estadificación, tratamiento y pronóstico desde el punto de vista médico y quirúrgico.
Palabras claves: Enfermedad de Paget mamaria, Cáncer de mama.
Key words: Paget disease of the breast; Breast cancer.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Paget (EP) mamaria tiene una incidencia de 0,5% de todos los cánceres de esta glándula. Si bien es una patología poco frecuente, debe ser considerada dentro del diagnóstico diferencial de varias lesiones benignas habituales del complejo areola pezón que presentan una apariencia similar a la EP1,2.
El eritema y los cambios eccematosos del pezón característicos de esta enfermedad fueron descritos por primera vez por Velpeau en 18563, pero su asociación con carcinoma mamario no se informó hasta 1874 por Paget4, a raíz de 15 mujeres que presentaban ulceración crónica del pezón, las cuales desarrollaron cáncer de mama en un período de 2 años.
Se describe que un cáncer de mama subyacente puede estar presente hasta en el 97% de los casos, generalmente sin masa palpable o alteración mamográfica asociada.
La EP es más frecuente en mujeres postmenopáusicas, con mayor incidencia entre la sexta y séptima década de la vida, a diferencia del carcinoma de mama invasor, cuya máxima incidencia es 5 a 10 años más tarde2. Se presenta con menor frecuencia en hombres, con un comportamiento clínico aparentemente similar al de las mujeres5.
Comunicamos el caso clínico de una mujer que presentó una EP con un carcinoma in situ con focos de microinvasión y metástasis nodales axilares masivas y que fue manejada en nuestro hospital. Además se realiza una revisión de la literatura de esta interesante entidad.
CASO CLINICO
Mujer de 56 años con antecedente de retraso mental secundario a meningitis. Derivada desde Atención Primaria a Unidad de Patología Mamaria en diciembre de 2008 con sospecha de cáncer de mama izquierdo, a raíz de lesión ulcerada en el complejo areola-pezón izquierdo, asociada a prurito de 2 meses de evolución, sin respuesta a medidas terapéuticas locales.
Evaluada en la Unidad se constata al examen físico mama derecha normal y mama izquierda con eccema extenso que compromete complejo areola pezón, de aproximadamente 3 cm de diámetro, y lesión ulcerada en la areola. No se palpó un tumor mamario ni adenopatías axilares ni supraclaviculares sospechosas. La paciente portaba una mamografía bilateral catalogada como BIRADS 0 por densidad asimétrica. Con diagnóstico de eccema de pezón izquierdo y EP, se indicó ciprofloxacino 500 mg cada 12 horas por 7 días y control posterior.
En el control del 6 de enero del 2009 se apreció menor compromiso de la región central de la mama. Se realizó una ecotomografía mamaria que informó ectasia ductal derecha.
Se realizó biopsia en cuña de piel de complejo areola-pezón izquierdo, cuyo informe reveló EP de la mama, ulcerada y carcinoma ductal in situ (CDIS), de grado intermedio.
Ante estos resultados se realizó mastectomía simple izquierda, cuya histología reveló EP extensa; CDIS extenso con 7 focos microscópicos de carcinoma ductal invasor entre 1 y 3 mm de diámetro con cambios fibroquísticos del resto del parénquima de la mama. Con el resultado de este informe posteriormente se realizó linfadenectomía axilar, cuyo análisis histopatológico describió metástasis linfoganglionares de carcinoma ductal mamario en los 18 linfonodos evaluados, masiva en gran parte de ellos, observándose en 2 linfonodos compromiso extracapsular.
DISCUSIÓN
La EP mamaria es notoriamente menos común que el cáncer de mama corriente, representando sólo el 1-3% de los casos nuevos que se diagnostican anualmente en USA6. A pesar de que ha sido descrita en pacientes de edades comprendidas entre los 26-88 años, la mayor incidencia ocurre entre los 50 y 60 años7,8.
Su presentación clínica se caracteriza por una lesión escamosa, áspera, vesicular y ulcerada que se inicia en el pezón y se extiende a la areola (Figura 1). En general es unilateral, aunque se han descrito casos de bilateralidad9. La retracción de pezón es rara, pero puede ocurrir en estadíos avanzados. Ocasionalmente, puede acompañarse de sangrado. Comúnmente se asocian dolor, ardor y prurito los cuales pueden presentarse antes que la enfermedad sea clínicamente aparente. Por lo tanto, toda paciente que refiera esta sintomatología sin lesión evidente, debe ser sometida a seguimiento clínico y exámenes si los síntomas persisten. La duración de los síntomas antes del diagnóstico histológico se relata entre 6 y 8 meses10,11.
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FIGURA
1. Lesión escamosa, vesicular y ulcerada que se inicia en el pezón y se
extiende a la areola. |
Como se señaló previamente el 97% de las EP están asociadas a neoplasia maligna de la mama, que puede ser asintomática o manifestarse con masa palpable y/o alteración mamográfica. Las pacientes que portan alteraciones mamarias asociadas tienen más probabilidad de tener un cáncer invasor subyacente, mientras que en el CDIS éstas habitualmente no están presentes12.
En 50% de los casos de EP se presenta una masa palpable, situada a más de 2 cm del complejo areola-pezón. Por otra parte, en el 20% de los casos se encuentra una anormalidad mamográfica en ausencia de masa palpable13. Por último, en el 25% de los casos no hay masa palpable ni anormalidad mamográfica, sin embargo existe un carcinoma ductal oculto.
El diagnóstico diferencial incluye patologías benignas (eccema, dermatitis de contacto por radiación, adenoma de pezón) y malignas (Enfermedad de Bowen, cáncer basocelular, melanoma maligno de extensión superficial)14,15. La mejoría o curación espontánea de la dermatitis del pezón no debe descartar categóricamente la presencia de EP16. Teniendo en cuenta el diagnóstico diferencial, se puede considerar una cura corta de corticoides tópicos si el eccema es muy sospechoso, sin embargo, la mejoría puede ocurrir incluso en presencia de EP. Por lo tanto, para evitar dilataciones en el diagnóstico definitivo, ante cualquier alteración persistente del pezón debe considerarse una biopsia.
Una historia detallada debe consignar el tiempo de evolución de la lesión, síntomas asociados y factores de riesgo personales y familiares de cáncer de mama. El examen físico mamario debe realizarse centrándose en las anomalías previamente mencionadas.
Aproximadamente en la mitad de los casos de EP se observa alguna anormalidad mamográfica. La mamografía es útil para pesquisar una masa asociada, así como para descartar cáncer sincrónico o microcalcificaciones extensas sospechosas de malignidad que podrían contraindicar un manejo conservador de la mama.
La resonancia magnética (RM) es una herramienta sensible para detectar cáncer de mama invasor, particularmente con enfermedad mamográfica oculta, sin embargo, su sensibilidad para CDIS es aún poco clara. Existen pocos datos que avalen su utilidad en EP y mamografía negativa17-19. La RM podría revelar un cáncer oculto en algunas mujeres con EP, lo que potencialmente permite el tratamiento dirigido del tumor. Por otro lado, su alta sensibilidad pero baja especificidad, puede revelar anormalidades que pueden llevar al uso excesivo de mastectomías, por lo que su utilización podría reservarse sólo para centros que realicen biopsias guiadas por RM.
Histología
Una impronta citológica de pezón puede diagnosticar con exactitud una EP20, pero el diagnóstico se define usualmente mediante una biopsia incisional o en sacabocados del pezón. La primera tiene la ventaja que frecuentemente contiene conductos galactóforos, con lo cual se puede revelar la etiología ductal de la EP.
En la histología, el sello de la EP es la presencia de células de adenocarcinoma intraepiteliales (células de Paget) ya sea por separado o en grupos dentro de la epidermis del pezón (Figura 2). El citoplasma es pálido y claro, el núcleo es habitualmente de alto grado con nucleolos prominentes. En muchos casos, las células de Paget se retraen de los queratinocitos circundantes, pareciendo estar dentro de vacuolas.
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FIGURA
2. Células de adenocarcinoma intraepiteliales (células de Paget) dentro
de la epidermis del pezón. |
Histológicamente, la EP puede simular al melanoma maligno especialmente si las células han incorporado melanina de la epidermis adyacente. La presencia de vacuolas citoplasmáticas de mucina puede ayudar en el diagnóstico, así como tinciones especiales como mucicarmina, que ponen en contraste las vacuolas.
La inmunohistoquímica (IHQ) también puede ser útil en el diagnóstico de casos difíciles. Puede distinguirse del melanoma por IHQ positiva para CEA (policlonal) y negativo para proteína S-100, sin embargo, algunos casos de EP son S-100 positivos21 y el CEA no siempre logra expresarse.
Si están presentes, los receptores de estrógeno y/o progesterona son muy útiles. Lamentablemente, casi la mitad de los casos de EP no expresan receptores hormonales. Un hallazgo que no es de extrañar es la frecuente asociación con carcinomas de alto grado ductal invasivo, que también tienden a tener receptores hormonales negativos.
Entre el 84 y el 91% de los casos de EP sobreexpresan HER2, por lo tanto, la IHQ puede ser útil para distinguir la EP de otras entidades que no están asociadas con HER222.
Patogenia
Se han propuesto dos teorías para explicar la patogenia de la EP, una de ellas postula que la célula de Paget surge de un adenocarcinoma mamario subyacente, que se comunica a través del sistema ductal hasta la epidermis del pezón. El fundamento de esta teoría se basa en varias publicaciones, una de ellas señalada previamente, que comunica que el 97% de los casos de EP tiene un carcinoma subyacente8,23.
En la migración de las células de Paget a la epidermis del pezón ha sido implicado HER2. La hipótesis es que la propagación puede estar mediado por un factor de movilidad, que ejerce su efecto a través del receptor HER224. (Figura 3) En conjunto, estos datos sustentan una alteración genética común y/o posiblemente una misma célula progenitora para las células de Paget y el carcinoma ductal subyacente.
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FIGURA
3. Teoría epidermotrópica. Células de Paget migran a la epidermis del
pezón mediado por un factor de movilidad, que ejerce su efecto a través
del receptor HER2. |
1. En un pequeño porcentaje, no hay cáncer de parénquima que pueda ser identificado en asociación con la EP.
2. Cuando un carcinoma del parénquima está presente, se sitúa a menudo en la periferia del pezón, lo que sugiere dos procesos neoplásicos independientes. Como ejemplo, en una serie de 80 mujeres con cáncer de mama y EP, 29 de los tumores de mama subyacentes se ubicaron a más de 2 cm del margen areolar25.
3. Los puentes desmosómicos han sido identificados entre las células de Paget y queratinocitos epidérmicos adyacentes. Se describe pre-células de Paget con apariencia intermedia entre la de los queratinocitos y las células de Paget, sugiriendo que las células de la epidermis pueden adquirir las características de las células de los conductos que resultan sometidos a una transformación maligna. Otros sugieren la presencia de un precursor único, la célula Toker, para explicar los casos de EP sin carcinoma ductal contiguos26,27.
Estadificación
En la estadificación, la presencia de la EP del pezón no cambia el escenario de un cáncer de mama subyacente. Por ejemplo, si no se identifica un cáncer de mama asociado, la EP es clasificada como Tis (Paget).
Tratamiento
EP con masa palpable o anormalidad mamográfica.
El aspecto más importante en la decisión de tratamiento es la presencia o ausencia de una masa palpable en la mama o una anormalidad mamográfica. El pronóstico se basa en el cáncer de mama subyacente y el tratamiento debe ser guiado por el estadio del tumor y de otros factores pronósticos y / o predictivos.
La mastectomía simple ha sido el tratamiento estándar histórico para la EP. Sin embargo, el uso generalizado del tratamiento conservador de la mama para carcinomas invasores y CDIS ha llevado que este tipo de cirugía también se aplicable en la EP. A diferencia del cáncer invasor, las recomendaciones de tratamiento están limitadas debido a la falta de estudios que comparen la mastectomía con la cirugía conservadora en las pacientes portadoras EP.
Cuando la EP se acompaña de masa palpable o anormalidad mamográfica, el cáncer asociado tiende a estar en un estado más avanzado12,25. La incidencia de metástasis a linfonodos axilares en mujeres que presentan EP con y sin masa palpable se muestra en la siguiente tabla29.
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Las mismas contraindicaciones que rigen para el cáncer de mama invasivo son aplicables a EP. Muchas mujeres con EP y masa palpable no son candidatas a cirugía conservadora debido a la distancia entre el tumor primario y el complejo areola-pezón25.
Los linfonodos axilares positivos se encuentran hasta en un 64% de las mujeres con EP y masa palpable subyacente11,25,28. El mapeo linfático y la biopsia del linfonodo centinela (LNC) son alternativas razonables. Un LNC puede ser identificado con éxito en el 97% de los pacientes con EP29. Una biopsia del LNC positivo debe conducir a la finalización vaciado axilar.
EP sin masa palpable o anormalidad mamográfica.
En un número significativo de pacientes con EP existe un carcinoma subyacente, a pesar de la ausencia de masa palpable o anormalidad mamográfica. La mayoría tendrán CDIS, sin embargo en alrededor del 25 a 30% estará presente un cáncer invasivo28. Las opciones de tratamiento estándar consideran la mastectomía o la resección del complejo areola-pezón seguido de RT.
La mastectomía simple con o sin reconstrucción mamaria es una opción efectiva30. En una serie de 37 pacientes tratadas con mastectomía simple, el índice de recurrencia local fue del 5%, con una mediana de seguimiento de 40 meses.
Varios informes describen el uso de la cirugía conservadora para el tratamiento de la EP en las mujeres sin masa palpable10,31. Las tasas de recidiva local, el rescate con éxito y la sobrevida libre de enfermedad parecen comparables a los observados en el CDIS32.
La Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) llevó a cabo el primer estudio prospectivo de tratamiento conservador para EP, constituyendo la serie con un mayor número de casos de este tipo de investigación. De las 61 mujeres con EP histológicamente comprobada, 97% no tenía masa palpable asociada y 84% tenía mamografía normal. Estuvo presente un CDIS asociado en el 93% de los casos y el resto no tenía carcinoma del parénquima subyacente. El tratamiento consistió en la resección completa del complejo areola-pezón seguido de RT a toda la mama (dosis mediana: 50 Gy). Hubo cuatro recidivas locales (6,5%), con una mediana de seguimiento de 6,4 años. Tres recurrencias fueron invasoras, y una fue CDIS, una paciente con una recurrencia invasiva murió a consecuencia de la enfermedad metastásica. La estética no se evaluó32.
En conjunto, estos datos sugieren que el tratamiento conservador es una alternativa válida para las mujeres con EP y sin masa palpable o anormalidad mamográfica, tanto por los márgenes negativos que pueden ser alcanzados y el buen resultado estético. Para reconstruir el complejo areola pezón se pueden utilizar una variedad de técnicas, la estética ha sido evaluada como buena a excelente en la mayoría de las pacientes tratadas.
El riesgo de metástasis axilar en EP sin masa palpable va de 0 hasta 21%29.
Para las pacientes con EP exclusiva (sin masa palpable y axila negativa), hay diferencias de opinión en cuanto a la necesidad de evaluación axilar. Por un lado, se considera que el riesgo de enfermedad invasora no es suficientemente alto como para recomendar la biopsia del linfonodo centinela, independientemente del tipo de cirugía que se ha previsto28. Por otro lado, teniendo en cuenta la alta incidencia de CDIS en EP, sin evidenciar una masa mamaria subyacente, se recomienda el uso selectivo de la biopsia del LNC sólo si se identifica enfermedad invasora o se ha planificado una mastectomía29.
Uso de tamoxifeno
No existen datos que certifiquen su eficacia en la reducción del riesgo de recurrencia local en EP. Las recomendaciones se basan en las características del carcinoma ductal invasor asociado.
Pronóstico
Depende de la presencia de un carcinoma ductal infiltrante subyacente o metástasis en linfonodos. El estadio es mejor indicador pronóstico que la presencia de la EP.
Como se señaló previamente, la EP con masa palpable se asocia a enfermedad más avanzada que la sin masa palpable, y por lo tanto, las tasas de supervivencia a 5 años son también más bajas. En general, en la EP asociada a masa palpable la sobrevida a 5 años varía entre 20 a 60%, mientras que en ausencia de esta condición la sobrevida fluctúa entre 75 y 100%2,25,30.
Para las pacientes con cáncer ductal invasor y CDIS, la sobrevida a 5 años oscila entre 37 a 43%, mientras que en las pacientes sólo con CDIS, la sobrevida a 5 años varía entre 90 a 100%7.REFERENCIAS
1. Ascensõ AC, Marques MS, Capitão-Mor M. Paget’s disease of the nipple: clinical and pathological review of 109 female patients. Dermatologica 1985: 170: 170–9.
2. Jamali FR, Ricci A Jr, Deckers PJ. Paget’s disease of the nipple areola complex. Surg Clin North Am 1996; 76: 365–81.
3. Velpeau, A. A Treatise on the Diseases of the Breast and Mammary Region. London: Sydenham Society, 1856. 608 pp.
4. Paget J. On the disease of the mammary areola preceding cancer of the mammary gland. St. Bartholomew Hosp Rep, 1874; 10: 87–9.
5. Holloway KB, Ramos-Caro FA, Flowers F P. Paget’s disease of the breast in a man with neurofibromatosis. Int J Dermatol 1997; 36: 609–11.
6. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Murray T, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58: 71-96.
7. Marshall JK, Griffith KA, Haffty BG, Solin LJ, Vicini FA, McCormick B, et al. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results. Cancer 2003; 97: 2142-9.
8. Caliskan M, Gatti G, Sosnovskikh I, Rotmensz N, Botteri E, Musmeci S, et al. Paget’s disease of the breast: the experience of the European Institute of Oncology and review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 513-21.
9. Franceschini G, Masetti R, D’Ugo D, Palumbo F, D’Alba P, Mulè A, et al. Synchronous bilateral Paget’s disease of the nipple associated with bilateral breast carcinoma. Breast J 2005; 11: 355-6.
10. Marshall JK, Griffith KA, Haffty BG, Solin LJ, Vicini FA, McCormick B, et al. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results. Cancer 2003; 97: 2142-9.
11. Chaudary MA, Millis RR, Lane EB, Miller NA. Paget’s disease of the nipple: a ten year review including clinical, pathological, and immunohistochemical findings. Breast Cancer Res Treat 1986; 8: 139-46.
12. Zakaria S, Pantvaidya G, Ghosh K, Degnim AC. Paget’s disease of the breast: accuracy of preoperative assessment. Breast Cancer Res Treat 2007; 102: 137-42.
13. Ikeda DM, Helvie MA, Frank TS, Chapel KL, Andersson IT. Paget disease of the nipple: radiologic-pathologic correlation. Radiology 1993; 189: 89-94.
14. Vielh P, Validire P, Kheirallah S, Campana F, Fourquet A, Di Bonito L. Paget’s disease of the nipple without clinically and radiologically detectable breast tumor. Histochemical and immunohistochemical study of 44 cases. Pathol Res Pract 1993; 189: 150-5.
15. Dixon AR, Galea MH, Ellis IO, Elston CW, Blamey RW. Paget’s disease of the nipple. Br J Surg 1991; 78: 722-3.
16. Morrogh M, Morris EA, Liberman L, Van Zee K, Cody HS 3rd, King TA. MRI identifies otherwise occult disease in select patients with Paget disease of the nipple. J Am Coll Surg 2008; 206: 316-21.
17. Echevarria JJ, Lopez-Ruiz JA, Martin D, Imaz I, Martin M. Usefulness of MRI in detecting occult breast cancer associated with Paget’s disease of the nipple-areolar complex. Br J Radiol 2004; 77: 1036-9.
18. Capobianco G, Spaliviero B, Dessole S, Cherchi PL, Marras V, Ambrosini G, et al. Paget’s disease of the nipple diagnosed by MRI. Arch Gynecol Obstet 2006; 274: 316-8.
19. Gupta RK, Simpson J, Dowle C. The role of cytology in the diagnosis of Paget’s disease of the nipple. Pathology 1996; 28: 248-50.
20. Gillett CE, Bobrow LG, Millis RR. S100 protein in human mammary tissue-inmunoreactivity in breast carcinoma, including Paget’s disease of the nipple, and value as a marker of myoepithelial cells. J Pathol 1990; 160: 19-24.
21. Anderson JM, Ariga R, Govil H, Bloom KJ, Francescatti D, Reddy VB, et al. Assessment of Her-2/Neu status by immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in mammary Paget disease and underlying carcinoma. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2003; 11: 120-4.
22. Mai KT, Yazdi HM, Perkins DG. Mammary Paget’s disease: evidence of diverse origin of the disease with a subgroup of Paget’s disease developing from the superficial portion of lactiferous duct and a discontinuous pattern of tumor spread. Pathol Int 1999; 49: 956-61.
23. Schelfhout VR, Coene ED, Delaey B, Thys S, Page DL, De Potter CR. Pathogenesis of Paget’s disease: epidermal heregulin-alpha, motility factor, and the HER receptor family. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 622-8.
24. Kollmorgen DR, Varanasi JS, Edge SB, Carson WE 3rd. Paget’s disease of the breast: a 33-year experience. J Am Coll Surg 1998; 187: 171-7.
25. Van der Putte SC, Toonstra J, Hennipman A. Mammary Paget’s disease confined to the areola and associated with multifocal Toker cell hyperplasia. Am J Dermatopathol 1995; 17: 487-93.
26. Decaussin M, Laville M, Mathevet P, Frappart L. Paget’s disease versus Toker cell hyperplasia in a supernumerary nipple. Virchows Arch 1998; 432: 289-91.
27. Sukumvanich P, Bentrem DJ, Cody HS 3rd, Brogi E, Fey JV, Borgen PI, et al. The role of sentinel lymph node biopsy in Paget’s Disease of the Breast. Ann Surg Oncol 2007; 14: 1020-3.
28. Laronga C, Hasson D, Hoover S, Cox J, Cantor A, Cox C, et al. Paget’s disease in the era of sentinel lymph node biopsy. Am J Surg 2006; 192:481-3.
29. Paone JF, Baker RR. Pathogenesis and treatment of Paget’s disease of the breast. Cancer 1981; 48: 825-9.
30. Fourquet A, Campana F, Vielh P, Schlienger P, Jullien D, Vilcoq JR. Paget’s disease of the nipple without detectable breast tumor: conservative management with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13: 1463-5.
31. Solin LJ, Kurtz J, Fourquet A, Amalric R, Recht A, Bornstein BA, et al. Fifteen year results of breast-conserving surgery and definitive breast irradiation for the treatment of ductal carcinoma in situ of the breast. J Clin Oncol 1996; 14: 754-63.
32. Bijker N, Rutgers EJ, Duchateau L, Peterse JL, Julien JP, Cataliotti L; EORTC Breast Cancer Cooperative Group. Breast-conserving therapy for Paget disease of the nipple. A prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer study of 61 patients. Cancer 2001; 91: 472-7.